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    生命秘方:科学家试图实验室培养出人类精子和卵子

    种别:社会新闻发布人:联迪发布时间:2017-09⑴9

    北京时间9月19日消息,据国外媒体报导,目前,科学家试图在实验室里培养卵子和精子,未来能替换正常的人类生殖方式吗?

    我们暂时称他为“B.D”先生,由于他的妻子在她的不孕不育博客“射空枪”中是这样描写的。几年前,36岁的B.D先生知道自己得了精子缺少症(azoospermatic),这意味着他的身体根本不会产生精子。

    在最近1次的电话采访中,我可以听到他妻子的真实诉求。现在她已35岁,面对1个没有孩子的生活,她正面临着1场可怕的倒计时,她在自己的博客上写道:“没有孩子是我的命运,这是不可能的。”

    目前,科学家试图在实验室里培养卵子和精子,未来能替换正常的人类生殖方式吗?

    “人造配工”进程不断地加速,日本科学家在实验器皿中使用老鼠尾部细胞培养卵细胞,然后生长成老鼠。

    日本科学家将老鼠尾部细胞变成了引诱多能干细胞,以后发育成了卵子。这是人类历史上第1次在体内创造出人造卵子。用这些合成的卵子,他们培养了8只幼鼠。

    迄今为止,B.D先生经过了多年的药物治疗,服用维生素补充营养,进行大手术,但是他很少有机会成为1位父亲。2012年,B.D先生来到美国斯坦福大学,1名技术人员对他进行了皮肤穿孔,从他的肩膀上取下1小块皮肤组织。使用1种叫做“重新编程”的技术,他的皮肤细胞被转化为干细胞,这些皮肤细胞可以被转化为能够发育成不同类型人体细胞的干细胞。以后它们被植入1只老鼠的睾丸当中,这样是否是会培养成功精仔细胞吗?两年以后,科学家宣布他们发现了原始人类生殖细胞的证据,这1富有争议的发现立即轰动美国。

    人造配子

    B.D先生回想称,我在美国国家公共电台上得知这1消息,非常震惊,这将为我生育孩子带来了希望!

    这项实验的目的是从成年人普通细胞转化为功能齐全的配子——精子或卵仔细胞。目前还没有人能够做到这1点,但是科学家表示,他们行将证实其可能性。如果他们能在实验室里开发1种制造卵子和精子的技术,那末许多人不孕不育的问题便可以够得到解决。同时,这项技术也具有1定负面影响,使人感到不安,虽然科学技术不断进步,但是这样却减少了人类自然生育后代,未来人类繁殖后代会成为实验室的1种程序化操作吗?

    这是颠覆性研究的1部份,触及到细胞如何决定它们的命运,是成为1个神经元细胞,还是心肌细胞?从卵子受精的那1时刻开始,1系列的生化信号调和细胞分裂、生长和分化。研究发育的生物学家的目标是理解该进程的每1步,如果可以的话,将该进程复制到他们的实验室里。

    在实验室里培养的任何1种细胞,都不会比精子和卵子产生更大的科学和社会影响。重新培养创造这些细胞将使科学家开始触及1个秘密领域,这里人类正常的世代繁衍的联系性其实不存在。对B。D先生进行实验的研究人员蕾妮·雷霍·派拉(Renee Reijo Pera)指出,还有甚么比这更有趣的吗?这项研究太使人惊奇了!我知道有人研究地球生命如何起源,或有人研究宇宙边沿,但是这些研究都不足以与精子和卵子结合发育成人类相媲美。我们长着两个胳膊,两条腿,这是非常精确的。

    “人造配工”进程不断地加速,日本科学家在实验器皿中使用老鼠尾部细胞培养卵细胞,然后生长成老鼠。以后中国科学家表示,现已肯定制造出老鼠精子所需份子信号的精确序列。到目前为止,人类仍未发现能够让干细胞转化为功能性人类卵细胞或精子的精确生物化学配方,人类皮肤细胞还不能变成真正意义的人类生殖细胞。但是许多科学家表示,这仅是1个时间问题,或许只需要1年或两年的时间,他们就会找到正确的方法。美国哈佛大学科学院院长、干细胞生物学家乔治·戴利(George Daley)说:“近期的科学进展非常显著,而且使人感到惊叹!”

    考虑到对生殖基本单位的控制,这项最新研究引发了企业家、法律专家、生物伦理学家和体外受精专家的关注。1些人认为,人造配子多是自1977年第1次尝试试管受精以来最大的技术奔腾。由于癌症、意外事故、年龄,和遗传因素等问题,当前全球有数百万人没法正常生育后代。B.D先生说:“基于这项最新研究,可以说只要你有皮肤,只要你还活着,那末你就具有精子。”

    但是,这项技术可能带来社会破坏性的后果,女性生育孩子不再受年龄的限制,只要从人体上提取1些皮肤细胞便可以够制造出卵细胞。如果实验室里可以培养出精子和卵子,为甚么不可以1次性制造几10个胚胎,测试最低疾病风险或生育最高智商的婴儿呢?

    亨利·格里利(Henry Greely)是美国斯坦福大学最有影响力的生物伦理思想家之1,他认为这类情况是极有可能产生的。2016年,在格里利编著的《性终结》中,预测1半的夫妻将在2040年停止自然生育后代,未来人们将通过使用皮肤或血液合为基础,繁衍子孙后代。

    其他人认为这是可能的,乃至有可能在实验室里培养人造配子,通过基因工程消除疾病风险,另外还有更多的想像空间。例如:科学家表示男性皮肤可用于培养卵仔细胞,而女性皮肤则可用于培养精仔细胞。后者较为困难,由于女性缺少Y染色体,这1进程被称为“性逆转”,理论上可以允许两个相同性别的人繁衍后代。以后格里利认为,“父母归1”——用他自己的精子和卵子产生自己的后代。这类奇特的可能性可能占据了各大媒体的显著位置,目前最新进展报导显示,乃至有人认为这类技术从好莱坞影星乔治·克鲁尼(George Clooney)身体上偷几根头发,从而能够创建1个关于好莱坞影星的精子库。

    美国蒙大拿州立大学研究副主管蕾妮·雷霍·派拉(Renee Reijo Pera)认为,像这样的投机性炒作具有误导性,是10分有害的。她说:“但我不认为像体外配子是恐怖的事情,相反我看到的是因没法生育后代而堕入窘境的人群,这项技术或将带给他们福音。”

    派拉表示自己对实验室制造出1个孩子,便可以让不孕不育者走出悲伤窘境而感到置疑。她说:“我认为这样会使那些不孕不育的人感到悲伤,由于正常人们所做的就是通过自然方式生育后代。或许是我思考得太过简单,但是我认为取得健康孩子的方式还是应当让两个异性结合在1起,有葡萄酒和美味晚饭。”

    重编程细胞

    作为20世纪90年代的1名博士后研究员,派拉帮助研究了导致男性精子完全丧失功能的关键基因。这类被称为DAZ的无精子基因非常有趣,由于它们仅存在于灵长类动物体内,这意味着除我们的双手和智慧以外,在生殖后代方面人类具有独特的细节特点。

    科学家所面临的问题是,许多这些细节都是隐藏在视野以外的。科学家用于研究目的的胚胎仅能在实验室里存活14天,而以后则进入1个关键时期,大约有40个细胞开始“神秘旅程”,它们朝向生殖腺嵴发育,也就是未来的卵巢或睾丸组织。在这段旅程中,配子取得了构成新生命的能力,但是科学家对该阶段仍不是完全了解。

    派拉有1个兴趣爱好,就是重建这1进程是如何运行的,在她的职业生涯早期,她被诊断出得了卵巢癌,这是1种被称为“颗粒细胞肿瘤”的罕见疾病,该疾病导致她没法生育子女。就在派拉开始关注不育症的相干医疗保健问题时,1些人对她说:“哦,没有甚么关系,领养1个孩子很容易,这很容易做到,那样也不会影响生活。”终究她和丈夫决定从危地马拉收养1个孩子。2006年,她开始学习西班牙语,在接受《新闻周刊》记者采访时,她表示自己行将成为1名母亲,当时她被评选为“美国最有影响力的20名女性之1”。但是随后危地马拉停止允许外国人收养当地儿童,那时派拉已49岁。

    派拉说:“因此我开始了这样1种生活,我和丈夫,还有1条叫做Boo的宠物狗,这就是我所能做的。”

    虽然放弃成为1位母亲,但是派拉并未放弃科学研究,相反,她发现了治疗不育症的终究答案。2006年,1位名叫山中伸弥(Shinya Yamanaka)的日本科学家在研究报告中指出,他已找到治疗不育症的方法,将包括皮肤和细胞在内的任何成年人细胞转化为所谓的“引诱多能干细胞(简称为iPS)”,它们经历了1种份子遗忘进程,就像在新构成的人类胚胎中发现细胞1样,它们没有固定的身份,但能够构成骨骼、脂肪或身体其它部位。这项技术被证实是非常简单的,1些人乃至将其比作是生物研究领域的“柏林墙倒塌”。

    6年以后,山中伸弥取得了诺贝尔奖,随着引诱多能干细胞研究的进1步提升发展,他解决长时间以来的伦理争议问题。他找到1种方法来探索人类发展的早期阶段,而不是使用试管受精胚胎。另外,引诱多能干细胞来自于特殊群体,这意味着所得到的细胞可以和患者完全匹配,目前,科学家开始讨论为移植手术提供“个人化”神经元或心脏细胞供应。

    派拉和很多科学家1样,知道基因相同干细胞在生殖系统中的重要性,如何从皮肤细胞中取得与生物学相干的婴儿呢?

    即使山中伸弥的“反绕”细胞技术能够很快利用,解决这1问题仍存在巨大挑战性。科学家还不知道甚么因素促使细胞发育成1个神经元,而不会成为脚指甲的1部份。计算这样1个生物化学配方,增进细胞发育、精确成份和步骤已成为生物学领域最使人畏惧的困难之1。

    今年6月份,3900名发展生物学家、生物技术主管和医师齐聚波士顿会展中心,参加第15届国际干细胞研究协会年会。日本电视台记者对山中伸弥进行了重点采访,出席此次会议的科学家多数是致力于研究创造特定细胞类型。美国哈佛大学科学家道格拉斯·麦尔登(Douglas Melton)表示,他花了10几年时间决定如何将干细胞转化为胰腺细胞,这是1种响应胰岛素的细胞组织,终究于2014年实现。据悉,麦尔登有两个得了糖尿病的孩子,他希望通过细胞移植治愈他们的疾病。他告知记者说:“我们希望完全控制和掌握细胞的命运。”

    生命秘方

    在会议期间,我采访了两位日本科学家齐藤通纪(Mitinori Saitou)和Katsuhiko Hayashi,他们在2016年11月份发表的研究报告中称,他们将老鼠尾部细胞变成了引诱多能干细胞,以后发育成了卵子。这是人类历史上第1次在体内创造出人造卵子。用这些合成的卵子,他们培养了8只幼鼠。这些老鼠不但身体健康,而且还能继续繁殖。这项发现花了5年时间才完成,并在《自然》杂志上发表了长达17页的研究报告,山中伸弥称齐藤通纪是1位“天才”。

    这两位科学家目前的目标是使用相同的方法培养人类生殖细胞,齐藤通纪表示,山中伸弥曾亲身指导他如何制造人类配子。他说:“山中伸弥亲身过问这件事情,他认为我们应当这样做,由于这在科学上是非常有趣的,我对此10分着迷,特别是为甚么这些细胞能够构成1个新的个体,这是控制细胞命运的终极方式。”

    山中伸弥领导的研究团队证明了引诱多能干细胞具有实际利用,把诺贝尔奖的重要发现转化为治疗手段,已成为国家的重要任务。2014年,日本研究人员首次对引诱多能干细胞进行了测试,用于治疗失明。但是齐藤通纪指出,人造配子当前还未列入议程当中,它乃至不能与替换细胞治疗等量齐观。我认为使用体外生殖细胞来制造人类个体是很困难的,但这不是不可能的。

    这不但是技术上的困难,齐藤通纪对该进程产生的伦理影响心存顾虑。他收到了大量不育夫妇的来信,但是在日本,原则上制止科学家使用这样的细胞来培养人类胚胎,政府正在衡量是否是需要放宽相干的限制规定。

    技术方面的障碍可能会在法律问题之前解决,虽然齐藤通纪对伦理问题10分耽忧,但现在已有1个关于完善人类卵子的比赛实验紧锣密鼓地进行。齐藤通纪承认,现在自己与来自剑桥大学的导师阿兹姆·苏拉尼(Azim Surani)进行了1场“不太愉快”的比赛,看谁能成为第1个解决问题的人。目前在日本9州大学任教的Katsuhiko Hayashi曾是苏拉尼的学生,Katsuhiko Hayashi也在暗自努力,如果其中的任何1个人能够做得更好,其他研究人员可能在试管受精手术中就不会犹豫未定了。

    当我问及Katsuhiko Hayashi花费多长时间才能制造出人类配子时,他说:“10年或20年,这是最难回答的问题,由于我在做实验,而且这些实验其实不容易,我不想当1个说谎者,说只有5年即可实现,那末5年以后会有人会责怪我。”

    科学家现能将引诱多能干细胞转变成原始生殖细胞,但是如何将这些细胞转化为功能性精子或卵子的问题还没有解决。在人类的自然发育进程中,这个转化直到青春期才完成。使用这些细胞,齐藤通纪和同事利用它们培养出小老鼠,通过将引诱多能干细胞置于摹拟卵巢中可以制造引诱多能干细胞,这类摹拟卵巢使用从老鼠胚胎提取的组织进行构建。但是从人类胚胎细胞中培养这样的培养皿是不现实的,由于它们很难取得。相反,齐藤通纪认为,他需要从引诱多能干细胞中摹拟孵化器,这个额外的挑战可能延迟实验的成功时间。

    如果他们的确制造出卵子或精子,科学家依然会遇到另1个障碍,由于证明这些细胞有效性的唯1方法就是创造1个人类后代。目前,这是日本科学家不愿或准备考虑的。

    为了证实这1最后实验步骤,齐藤通纪和同事使用猴子进行实验,他们指出,对人类密切相干的动物进行实验是1个非常好的模型,这将证实他们的技术是否是对“灵长目动物是安全的”。我们需要证明的是,我们可以培养出高质量的卵细胞,为此我们需要制造出后代。

    胚胎种植

    科学家的努力研究结果不可避免地产生商业利益,在我与Katsuhiko Hayashi谈话时,日本1家生物技术公司首席履行官Hardy Kagimoto被我们的谈话内容吸引,他希望能够与Katsuhiko Hayashi建立合作关系,共同探索实验室制造人类配子。他表示,1群试管受精医师也对此颇感兴趣,他们经营着1家全球性临床网络医疗团队。1件大事正在产生,而大多数人却没故意味到这1点,固然,大家不要误解我,如果我们要做,也会依照全部社会的共鸣来做。

    虽然Katsuhiko Hayashi已取得了发明专利,但是他目前还不愿意加入任何公司。2016年11月,日本风险资本家希望与他1起开发培养人类卵细胞。Katsuhiko Hayashi说:“当时我谢绝了,由于我现在还做不到,技术实现还有1定距离。另外,这项技术也不足以对社会做出巨大贡献。”在日本进行的调查报告显示,大约30%的受调者接受实验室制造配子的想法,对那些尝试过试管受精技术并且失败的夫妇而言,其支持率最高。

    1些投资者看到了更多的可能性,如果卵子可以通过人类引诱多能干细胞制造出来,那末这类无穷供应或将导致所谓的“胚胎种植(embryo farming)”。Hardy Kagimoto提到了Katsuhiko Hayashi发表论文中的1幅图象,这张照片是在显微镜下拍摄的,显现培养液中由几10个实验室培养的老鼠卵仔细胞。

    在这类情况下,基因测序技术可用于检查每一个胚胎,允许人们选择“最好的”——具有理想基因或没有不良基因的那些胚胎,例如:与精神分裂症相干的。这是法律学者格里利所预测到的,他指出,如果父母家长有足够的收入,他们就会选择人工繁衍后代。

    美好新世界

    在波士顿细胞会议期间,学生们在门口紧张地凝听着新生殖技术引发伦理问题的演讲,发言人美国哈佛大学科学院院长、干细胞生物学家乔治·戴利(George Daley)援用了阿尔多斯·赫克斯利(Aldous Huxley)于1932年出版《美丽新世界》1书的内容,这本书描写了1个控制繁殖和在集中设施中培养孩子的社会,该情形是反乌托邦色采的,但也具有“先见之明”,它能够预测试管婴儿技术。

    戴利认为,科学进步将使赫克斯利所描写的情形成为现实,除日本科学家努力创造配子以外,1些科学家还创造出了“原肠胚(gastruloids)”,这是1种自组装细胞团,它的外观和行动颇似人类胚胎。与此同时,研究人员正从另1个方向改变大自然,今年2月份,美国费城医生从母羊体内取出羔羊胚胎,将将它们放在1个充满培养液的人造子宫中继续生长发育。这些技术综合表明,在全部繁殖进程中,从受孕到诞生,都可以在实验室中完成。戴利说:“我们只能推测我们要在体外完全复制个体还需要多久,那末问题就变成:你可以肯定吗?”

    戴利特别关注将引诱多能干细胞转化为人类卵子和精子的进程,他称之为“颠覆性技术”。其中1个重要缘由是他认为人造配子很可能与CRISPR基因编辑技术相结合,后者是4年前开发的,该技术使得活细胞内改变DNA变得更加容易。

    这将人造配子的制造堕入婴儿的巨大争议当中,也就是所谓的“生殖细胞系基因修改”。2015年,中国科学家家研究报告指出,他们在实验室的培养皿中对胚胎使用了CRISPR技术,试图去除导致血液β地中海贫血的相干基因。这份研究报告最初引发了科学界的普遍关注,部份缘由是CRISPR技术其实不是没有毛病的。实验表明,胚胎可能会由于基因编辑而出现缺点,对诞生的孩子造成未知和难以承受的风险。

    虽然1些评论人士表示,修改基因库是1条不应当逾越的道德底线,但这其实不是科学界的观点。美国国家科学家今年发布的1份报告总结指出,如果这项技术被用于消除严重疾病,例如:亨廷顿舞蹈症,那末是可以对人类胚胎基因进行编辑的。虽然委员会反对使用基因工作改造人类,例如:将眼睛变成蓝色眼睛,或提高智力,但是报告并没有给出可以解释的疾病定义。

    该报告特别关注人造配子的缘由是,在引诱多能干细胞中,编辑多是非常精确的。1旦具有完善的引诱多能干细胞,科学家便可能通过特定的基因改进来引诱创造配子。

    在干细胞中使用CRISPR技术的想法现已在老鼠身体上得以成功实行。中国科学家李进松(音译)编辑了老鼠干细胞,并消除与白内障相干的基因。当他制造精子和后来的受精卵时,它们表现出“100%有效”的基因编辑效果。这样的研究报告成为科学家反对种系修改的最好论据,所谓的绝对不可能或安全性不足的说法正在很快消除。这份美国国家科学院报告合著作者之1、麻省理工学院教授理查德·海因斯(Richard Hynes)说:“现在不能说这是不可能的。”

    巨大需求

    在美国哈佛干细胞研究所,试管婴儿科学家维尔纳·努豪瑟(Werner Neuhausser)正在研究如何进行基因测序,干细胞和基因组编辑的方法,这些都可以改变生育。努豪瑟每周都在波士顿进行试管受精,在1个大型生育中心,他们在那里会面患者。1周其它4天时间则用来验证和核实日本和世界各地的最新发现。

    作为1名试管受精医生,努豪瑟告知我,他“绝对”看到对实验室制造精子的需求,特别是实验室培养卵子。如果可能实现,这将是1笔大买卖。同时,努豪瑟相信,胚胎可能会被衡量,并且其属性也会被量化:我们可以消除那些有心脏病和精神病风险的胚胎,以后你会如何选择?

    努豪瑟认为父母可能没有必要这样选择,相反,父母可以选择通过基因编辑改进自己的生殖细胞。你可以对准父母的基因组测序,然后你可以问:“在生育孩子前,你是否是需要修正这些变异基因吗?”这是我们从未想过的事情,它会有很大的风险,而且有许多情况我们其实不了解。他说:“短时间内没有人愿意使用这类治疗方法。”

    努豪瑟所在的哈佛大学实验室正在探索配子的基因编辑,该研究团队正在从携带导致肌肉萎缩性侧索硬化基因的男性身体上取得精子,并计划利用CRISPR技术移除这类基因突变。在他的实验室纠正毛病后,科学家将对精仔细胞进行基因治疗,并视察实验结果。

    但是努豪瑟表示,更精确的方法是在引诱多能干细胞中进行基因改造,这些细胞在实验室里生长繁殖,1旦它们被编辑,那末便可以够创造出卵子或精仔细胞。他说:“你可以取得基因组,并随便改变基因组,固然,这是富有争议的,但我们1定要研究其是否是有效。”

    对B.D先生而言,这类人造配子技术其实不会在短时间内实现。他告知我,如果使用实验室精子的治疗方案获批,他希望自己成为第1个进行人造配子实验的人。但这对他来讲可能来不及,他表示自己和妻子设定了1个最近期限——2019年9月,如果超过这个时间,他们将放弃生育孩子。